Premières rencontres avec la drogue

La première prise de drogue répond le plus souvent à une recherche de sensations, à l'obtention d'un effet euphorisant dans un but récréatif, ou à l'obtention d'un effet thérapeutique.

Le plaisir procuré par la drogue provient de son interaction avec les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale qui se projettent au niveau de l'hypothalamus, de l'amygdale, du septum, du noyau accumbens et du cortex préfrontal.

Schéma 1 - Anatomie dopaminergique cérébrale

Il y a augmentation de la libération de dopamine dans toutes ces structures.

La plupart des produits agissent au niveau de la synapse entre le neurone dopaminergique et sa cellule cible.

Schéma 2 - Synapse dopaminergique

Alcool : blocage de la monoamine oxydase responsable de la dégradation de la dopamine

Amphétamines : augmentation de la libération de dopamine et blocage de sa recapture

Cannabis : augmentation de la libération de dopamine (faible)

Cocaïne : blocage de la recapture

Nicotine : stimulation des récepteurs nicotiniques présents à la surface du neurone dopaminergique

Opiacés : inhibition des neurones GABAergiques inhibant les voies dopaminergiques.

Après ces premières rencontres correspondant à un comportement hédoniste, certains sujets souhaiteront plus ou moins compulsivement renouveler l'expérience en fonction de leur vulnérabilité et deviendront dépendants. Pourquoi ?

Installation de la dépendance

La dopamine ainsi libérée se fixe au niveau post-synaptique au nievau des récepteurs D1 et D2-like, et entraine des modifications structurales à long terme via l'adénylate cyclase et la phospholipase C avec des conséquences sur les phosphorylations, la régulation d'enzyme de récepteurs et de canaux.

La dopamine ne se borne pas à être un neuromédiateur important du plaisir. Elle peut être libérée en présence d'une récompense ou d'un signal associé à une récompense après une phase d'apprentissage. Cette libération de dopamine qui suit ce signal conduit l'animal à rechercher activement cette récompense. Lors d'injections répétées d'un produit à doses constantes, dans un environnement inchangé, l'activation motrice s'intensifie : c'est la sensibilisation comportementale ou tolérance inverse. Il existe une sensibilisation croisée entre les opioîdes et les psychostimulants.

Schéma 3 - Circuit de la récompense

Elle peut persister plusieurs mois ou plusieurs années après l'arrêt de la consommation de la substance. On comprend pourquoi un toxicomane peut rechuter après plusieurs années d'abstinence, lorsqu'il perçoit des signaux associés à la prise de drogue.

Un patient sous psychotrope qui après une information se croit sous placebo, peut présenter un syndrome de sevrage objectif évocateur d'un manque (pseudosevrage). Inversement, on peut contrecarrer l'apparition d'un syndrome de sevrage par l'administration d'un placebo.

Il existe un niveau de base de l'activité dopaminergique : lors de l'apparition du signal de récompense, il s'ensuit une libération de dopamine, le niveau ne revenant à l'état basal qu'à l'obtention de cette récompense. Si la récompense n'arrive pas malgré le signal annonciateur, l'activité neuronale descend au dessous du seuil, d'où la sensation de malaise. Cela engendrerait une activité motrice ou psychique susceptible de ramener le taux de dopamine à un niveau acceptable (renforcement négatif).

Ce seuil est relatif et peut se trouver augmenté de manière adaptative par :

- des événements antérieurs stressants : les corticostéroïdes libérés à ces occasions sont reconnus par des récepteurs spécifiques au niveau des neurones dopaminergiques et modifient leur réactivité.

- une ingestion chronique de produits provoquant des hausses répétées de dopamine.

L'élévation chronique du seuil augmente la probabilité de se trouver dessous, donc la probabilité de se trouver en état de malaise.

La libération de dopamine dans le noyau accumbens n'a de conséquence comportementale que si certains neurones du cortex frontal sont préalablement stimulés par la noradrénaline qui aurait un rôle de synchronisateur. Ce réseau de neurones en phase serait très réactif aux stimulations.

Schéma 4 - Activité des neurones dopaminergiques

En situation normale (alimentation, activité sexuelle), l'activité neuronale dopaminergique ne dure que quelques instants, mais dans le cas de l'administration d'une drogue cette libération de dopamine dure beaucoup plus longtemps. Pendant la large fenêtre de temps durant laquelle les taux de dopamine sont artificiellement élevés, tous les événements de l'environnement, ainsi que les sensations psychiques peuvent être associées à une récompense.

En somme, lorsque le sujet pharmacodépendant se retrouve dans des situations qu'il a déjà mémorisées, est surtout mu par un désir exacerbé pour le produit, plus que par le plaisir qu'il peut en retirer. On comprend pourquoi le syndrome de sevrage est bien plus sévère chez les sujets qui s'administrent eux même la substance que chez ceux qui la reçoivent passivement.

Retrouver la drogue et les conditions de sa prise (comme la préparation du rituel de l'injection) permet de palier à toute baisse du niveau thymique au dessous d'un certain seuil.

Rôle d'autres neuromédiateurs

- anti-opioïdes endogènes :

Opiacés et alcool produiraient une sensibilisation du système anti-opioïde, et une augmentation de fragments inactifs, mais qui se fixent quand même aux récepteurs opiacés, et ainsi les masqueraient, d'où un phénomène de tolérance et d'aversion. Il y aurait une balance entre système opioïde et systèmes anti-opioïde, le comportement de prise d'opioïdes survenant en cas de prédominance de l'action du système anti-opioïde.

- noradrénaline :

La prise au long cours d'alcool et d'opioïdes diminue l'activité noradrénergique, d' où une hyperactivité adrénergique (anxiété, tremblements, sueurs et hypertension) en cas de sevrage. L'hypoactivité nordrénergique pourrait être responsable des rechutes chez l'alcoolique. Les interactions NA / DA au niveau du nucleus accumbens et du cortex frontal pourraient contribuer au phénomène de tolérance inverse observée avec les stimulants.

- sérotonine :

Impliquée dans les sensations de faim, l'impulsivité et le craving. Les alcooliques précoces auraient un turn over sérotoninergique lent, et une sensibilité altérée au niveau du récepteur 5HT2. Lorsque ce récepteur est stimulé l'appétence, le craving serait augmenté. Les IRS réduiraient la consommation d'alcool chez l'alcoolique mondain. La buspirone agoniste sérotoninergique préviendrait les rechutes.

- GABA et du glutamate :

Benzodiazépines, alcool et barbituriques, agissent au niveau du récepteur GABA A. Alcool et barbituriques bloquent aussi les récepteurs au glutamate. Ces actions expliqueraient les phénomènes de toxicité additive et de tolérance croisée. Alcool et barbituriques entraineraient le développement d'une hypersensibilité des récepteurs au glutamate, d'où un état hyperexcitable lors des sevrages, et une neurotoxicité en cas de sevrages répétés. Utilisation de bloqueurs du récepteur NMDA pour réduire la tolérance aux opioïdes, et pour traiter les réponses conditionnées, car les récepteurs NMDA sont impliqués dans l'apprentissage.

- cholecystokinine :

Le récepteur CCK B semble impliqué dans le sevrage alcoolique, aux benzodiazépines et cocaïne. Les antagonistes de ce récepteur atténuent certains symptômes du sevrage à ces substances et atténue le phénomène de tolérance de l'analgésie aux opioïdes.

- canaux calciques :

Le canal calcique de type L est altéré par l'alcool, d'où une réduction de l'entrée de calcium, d'où une prolifération du nombre de ces canaux, et une hyperactivité en cas de sevrage. Les dihydropyridines atténuent certains symptômes du sevrage alcoolique.

Vulnérabilité

L'inégalité des sujets face au développement d'une pharmacodépendance peut s'expliquer par :

- des facteurs génétiques : dans un groupe d'animaux, certains sujets ne développeront jamais de tolérance inverse. Il y aurait un polymorphisme génétique du récepteur D2 à la dopamine

- profil LSS ou HSS : Low Sensation Seekers (chercheurs de faibles sensations) ou High Sensation Seekers (chercheurs de sensations fortes). Ce dernier est fréquement retrouvé chez les pharmacodépendants. Ce comportement chez les animaux est associé à un important turn-over en dopamine

- des facteurs historiques dont le stress chronique (prénatal, social, douleur)

- des facteurs psychologiques complexes

Syndrome de sevrage

L'implication des différents neuromédiateurs impliqués au niveau des différents symptômes du sevrage peut être schématisée ainsi :

Dopamine	Dysphorie
Opioïdes	Douleur, dysphorie
Sérotonine	Douleur, dysphorie, dépression
GABA	Anxiété, attaque de panique
CRF (Corticotropine Releasing Factor)	Stress
Noradrénaline	Agitation, tremblements, sueurs, tachycardie, larmoiements, rhinorrhée
Glutamate	Mort neuronale

Les mécanismes du craving et des rechutes induites par le stress pendant la phase d'abstinence à long terme restent méconnus : remodelage synaptique ? CRF ? glutamate ?